Activité anti-inflammatoire de dérivés flavonoïdes : étude de relation structure-activité

Les résultats du projet MECAFLAVO (compréhension des relations structures-activités dans les mécanismes anti-inflammatoires d’analogues de flavonoïdes) financé par le programme des Fonds du Pacifique (Ministère des Affaires Étrangères) ont été présentés à l’occasion du XXXI International Conference on Polyphenols ayant eu lieu du 3 au 6 juillet 2023 à Nantes (France). Les modifications structurales sur une flavanone d’intérêt, la pinocembrine, a permis de mettre en avant le type de groupements chimiques d’intérêt impactant l’activité anti-inflammatoire de cette molécule.

Consulter le résumé détaillé : https://unc.hal.science/hal-04160956
SYNTHESIS OF CARBOXY-FLAVANONE DERIVATIVES AND INVESTIGATION OF THEIR ANTI-INFLAMMATORY ACTIVITY: STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIP STUDY, par Sinyeue C., Matsui M., Ouary C., Lasalo M., Machuraux L. Robertson M., Oelgemöller M., Brégier F., Chaleix V., Sol V. and Lebouvier N.

Projet CHARM : Caractérisation des bioactivités de substances naturelles de micro-organismes marins de Nouvelle-Calédonie / financement ANR (2022-2025)

https://anr.fr/Projet-ANR-21-CE43-0015

Enjeux et objectifs
Plus d’un million de décès est attribuée chaque année à la résistance antimicrobienne. En effet, l’utilisation massive des antibiotiques a conduit à l’émergence de « superbugs » tel que le Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM) difficile à traiter avec les molécules existantes. Cela encourage la découverte de nouveaux traitements antibiotiques efficaces contre les infections humaines graves et le sepsis associé lié à un important taux de mortalité. Les maladies inflammatoires à médiation immunitaire (IMIDs) représentent aussi un problème de santé mondial majeur avec une incidence de 5 à 7% dans les sociétés occidentales. Les cytokines sont des médiateurs inflammatoires essentiels au déclenchement de la réponse immunitaire de l’hôte durant l’infection et qui contrôlent aussi la réponse inflammatoire dans la pathogénèse des IMIDs. Le développement des molécules se focalise sur la régulation des cytokines inflammatoires ou sur l’inhibition des voies de signalisation des Janus kinases (JAKs)/signal transducer and activator of transcription proteins (STATs) ou Jakinibs approuvés pour
traiter les IMIDs. Cependant, au regard des patients réfractaires au traitement ou les maladies opportunistes liées aux mécanismes immunosuppresseurs, la recherche de nouvelles de molécules bioactives se poursuit et se focalise sur de nouvelles molécules inhibant les voies de signalisation des cytokines ou des JAK-STAT. Les microalgues et bactéries marines produisent des molécules anti-inflammatoires à grande valeur ajoutée dans le domaine de la pharmacologie. Les bioprospections menées en Nouvelle-Calédonie a conduit à la caractérisation de microalgues et de bactéries marines produisant des molécules bioactives à des fins d’application dans les biotechnologies bleues. Nous avons émis l’hypothèse que de nouvelles substances naturelles marines (MNPs) seraient à découvrir à partir de la biodiversité marine de Nouvelle-Calédonie et nous caractériserons l’activité antibactérienne et immunomodulatrice de MNPs issues de microalgues et bactéries marines néo-calédoniennes et disponibles dans les collections de l’IFREMER / ADECAL Technopole et de la start-up privée BIOTECAL.

Perspectives
Le projet ANR CHARM investiguera des bioactivités complémentaires afin d’identifier des molécules innovantes à proposer comme molécules plateformes auprès des industries pharmaceutiques dans le secteur des antibiotiques et immunomodulateurs. Les résultats seront utiles pour améliorer la chaine de valeur ajoutée dans le domaine des MNPs et des technologies bleues en Nouvelle-Calédonie. Ce projet répond donc au besoin de développement et d’exploitation durable des ressources biologiques marines et contribue à la Stratégie Nationale de Bioéconomie. Il contribue à la valorisation de la biodiversité des territoires ultra-marins en répondant au Livre Bleu Outre-Mer validé par le Ministère des Outre-Mer. Nous visons des applications à longs termes en industrie pharmaceutique par des partenariats avec le secteur privé.

Doctoriales 2022 : une doctorante de l’ IPNC lauréate

Présentation de Malia LASALO aux Doctoriales 2022
Investigation du potentiel immunomodulateur de substances naturelles issues de micro-organismes marins de Nouvelle-Calédonie

La biodiversité en réponse aux enjeux de santé humaine en Nouvelle -Calédonie

La Nouvelle-Calédonie est reconnue comme un des 36 hotspots mondiaux de biodiversité terrestre et marine. Avec près de 80 % d’endémisme végétale et plus de 3 200 espèces natives, le territoire néo-calédonien représente ainsi une source considérable de substances naturelles bioactives. Parmi cette flore endémique, l’Institut Pasteur de Nouvelle-Calédonie, en collaboration avec l’université de la Nouvelle-Calédonie (UNC) et l’Institut de recherche pour le développement (IRD), a montré que l’extrait de feuille d’une plante Annonaceae locale, Xylopia pancheri, possède une activité antibactérienne importante contre le Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM). La résistance aux antibiotiques reste en effet une problématique mondiale de santé publique, étant à l’origine de plus de 1,2 millions de décès en 2019. Parmi les bactéries impliquées, l’émergence de souches de SARM a conduit au retrait de molécules du domaine pharmaceutique si bien que la recherche de nouveaux antibiotiques efficaces se poursuit.

Photographie prise par Daniel et Irène Létocart de Xylopia pancheri, issue du site de l’association Endemia : https://endemia.nc/flore/fiche1682

Pour consulter l’article complet : « Antimicrobial activity of Xylopia pancheri Baill. Leaf extract against susceptible and resistant Staphylococcus aureus. » https://doi.org/10.1002/ptr.7714.

Les extraits de plante d’une Lamiaceae, Coleus forsteri, en photographie ci-dessus, possède des activités anti-inflammatoires.

Les populations néo-calédoniennes ont aussi recours à l’usage de nombreuses plantes traditionnelles notamment dans le cadre familial comme médecines complémentaires et alternatives. Parmi ces plantes traditionnelles, l’IPNC, en collaboration avec l’UNC, l’IRD et l’université MacQuarie à Sydney, a démontré que les extraits de plante d’une Lamiaceae, Coleus forsteri (anciennement Plectranthus forsteri), possèdent des activités anti-inflammatoires sur des macrophages humains en inhibant différents médiateurs inflammatoires : les cytokines et l’acide quinolinique. La caractérisation chimique des extraits de cette plante a montré la présence de molécules diterpènes pouvant expliquer ces effets biologiques. Cette plante, aussi appelée Hmitre ou Arnica kanak, est traditionnellement utilisée pour traiter les symptômes grippaux. La confirmation biologique de son activité anti-inflammatoire au niveau cellulaire pourrait aider à mieux comprendre le mode d’action de cette plante traditionnelle.

Pour consulter l’article complet : « Anti-inflammatory activities of Coleus forsteri (formerly Plectranthus forsteri) extracts on human macrophages and chemical characterization » https://doi.org/10.3389/fphar.2022.1081310

Photographie de cellules activées, confirmant l’activité anti-inflammatoire au niveau cellulaire.

 

Projet MECAFLAVO : Compréhension des relations structures-activités dans les MECanismes Anti-inflammatoires d’analogues de FLAVOnoïdes – partenariat avec l’Université de la Nouvelle-Calédonie, la James Cook University et l’Université de Limoges (financement Fond Pacifique, 2021-2023)

Le traitement des maladies inflammatoires chroniques tels que la polyarthrite rhumatoïde ou les maladies inflammatoires de l’intestin (maladie de Crohn) nécessite l’utilisation de corticostéroïdes ou de molécules anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) présentant de nombreux effets secondaires parfois sévères. Les anticorps monoclonaux sont également employés avec un taux important de patients non répondant ou une perte d’efficacité à long terme. La recherche de nouvelles substances ou l’optimisation de produits naturels anti-inflammatoires restent donc au cœur des investigations pharmacologiques. La pinocembrine est un flavonoïde de la sous-classe des flavanones retrouvée dans de nombreuses plantes et possédant une activité anti-inflammatoire. L’hémi-synthèse de dérivés de la pinocembrine a permis d’améliorer l’activité anti-inflammatoire de cette molécule. La pinocembrine peut être convertie biosynthétiquement en pinobanksine par hydroxylation adjacente à la cétone. L’isolement des métabolites secondaires, souvent présents en faible quantité dans les organismes vivants, reste complexe et couteux. L’objectif de ce projet est donc de synthétiser et évaluer le potentiel anti-inflammatoire d’analogues de pinocembrine et de pinobanksine afin de comprendre le mécanisme d’action de cette famille de flavonoïdes et améliorer leur index thérapeutique. L’activation photochimique des réactions organiques sera utiliser comme solution alternative renouvelable aux réactions de synthèse classiques. L’évaluation de l’activité anti-inflammatoire des analogues synthétiques sera réalisée sur un modèle cellulaire activé par une endotoxine bactérienne simulant l’inflammation in vitro. Nous investiguerons l’effet des molécules sur la production d’oxyde nitrique inflammatoire par les cellules activées. Les résultats apporteront des informations sur l’influence des différents motifs moléculaires sur les activités biologiques.  Les premiers résultats de cette étude ont été publiés dans Molecules en mars 2022.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8953636/

Les modèles et techniques d’analyses biologiques utilisés dans le projet MECAFLAVO seront introduits en séminaire le vendredi 29/04/2022 à l’Université de la Nouvelle-Calédonie : https://unc.nc/comprehension-des-relations-structures-activites-dans-les-mecanismes-anti-inflammatoires-danalogues-de-flavonoides-mecaflavo-presentation-du-volet-biologie/